Astma a aspirin pro lékaře

Aspirin-senzitivní asthma bronchiale (aspirinem-indukované: Aspirin- induced asthma: AIA)

1. Definice:

Aspirinová senzitivita (intolerance) je nežádoucí reakce na kyselinu acetylsalicylovou (ASA) a / nebo nesteroidní antiflogistika (NSA).

2. Klinický syndrom :

U aspirinové senzitivity (intolerance) se setkáváme s projevy

• a) respiračními
  astma bronchiale a chronická rhinosinusitis (RS) s nosními polypy (NP), které dohromady s aspirinovou senzitivitou tvoří aspirinové trias
• b) kožními
  urtikaria a/nebo angioedém
• c) kombinovanými (respiračními a kožními)
• d) celkovými
  • anafylaktoidní (non-IgE mediovanými)
  • anafylaktické (IgE mediované) - vzácně
• e) vzácnými projevy
  aseptická meningitis a hypersenzitivní pneumonitis

3. Prevalence

Údaje o prevalenci se v literatuře liší podle metody, která byla použita ke zjištění této senzitivity. Na základě orálního provokačního testu, který je stále považován za zlatý standard, je udáváno, že aspirinem indukované astma se u dětí vyskytuje vzácně (do 5 %), u dospělých je udáván výskyt do 10 % a na základě metaanalýzy z roku 2004 až u 21 %. Současný výskyt astmatu a RS a NP je udáván v 33 % (30 – 40 %). Chronická idiopatická urticaria (CIU) se vyskytuje u 20 - 30 % pacientů s aspirinovou senzitivitou. Se vzácnými projevy anafylaxe se setkáváme v < 0,1 % případů.

4. Etiologie a patogenesa

S výjimkou vzácných případů anafylaktického šoku, který může být spojen s účastí specifických IgE, je všeobecně akceptováno, že senzitivita k ASA a NSA není spojena se  IgE, ale závisí na jiném mechanizmu. Příčina onemocnění je neznámá, a proto jsou uváděny teorie:

• a) Patologie metabolismu kyseliny arachidonové:
  ASA a/nebo NSA inhibují enzym cyklooxygenázu COX-1. Dochází také k redukci exprese enzymu COX-2, který snižuje tvorbu prostaglandinu - PGE₂  PGE₂ normálně funguje jako brzda tvorby leukotrienů (LTs). LTs jsou hlavními mediátory klinických symptomů reakcí hypersenzitivy k ASA/ NSA. Nedostatečná tvorba PGE₂ tedy způsobuje u těchto pacientů větší vnímavost k účinkům aspirinu. Dochází také k aktivaci 15-lipooxygenázy (15-LOX) a tvorbě 15 (S)HETE 15- hydroxyeicosatetraenové kyseliny (15 (S)HETE), která je potenciálním mediátorem zánětu v dýchacích cestách.
• b) Virová teorie a  
• c) Aautoimunita .
  T - lymfocyty mediovaná reakce k autoantigenům nebo k chronické virové infekci by mohla vést k perzistentnímu zánětu s výraznou eozinofilí, tvorbou cytokinů a adhezivních molekul. Žírné buňky by byly autoprotilátkami senzitizovány. Pro sliznice horních i dolních dýchacích cest je typická hyperplázie, eozinofilní zánět a fibróza s rozsáhlou remodelací.

5. Klinický průběh

• a) akutní
  Po požití ASA/NSA se nejčastěji do 3 hodin objeví akutní ataka astmatu (až život ohrožujícího), rýma, conjunctivitis, exantém / urtikaria a periorbitální edém. Intenzita těchto příznaků kolísá individuálně u každého pacienta. Nejzávažnější reakcí je anafylaxe.
• b) chronický
  Onemocnění má svůj typický průběh. Ve středním věku (Ø věk 30 let) si pacienti stěžují na rýmu s nazální kongescí. Většinou za 1-5 let po začátku rýmy se objevuje astma, ASA senzitivita a nosní polypy. Ženy jsou postiženy častěji (2,3 : 1). Polovina pacientů s aspirin-indukovaným astmatem potřebuje ke kontrole svého onemocnění i po přísném vyloučení ASA/NSA, pravidelné podávání systémových kortikosteroidů (astma 4.stupně). ASA senzitivita může být prediktivním faktorem rizika rozvoje fixované obstrukční ventilační poruchy.

6. Diagnóza

Zlatým standardem pro diagnózu ASA/NSA senzitivity je v současnosti kombinace pozitivní anamnézy a placebem kontrolovaného provokačního testu.

• a) Anamnéza
  Pečlivou anamnézou zjistíme u pacienta výskyt výše uvedených příznaků akutních po požití ASA nebo NSA nebo typický vývoj chronického onemocnění. U pacientů s chronickou sinusitidou, nosními polypy, těžkým astmatem, recidivující urtikarií a/nebo angioedémem se cíleně dotazujeme na toleranci ASA a /nebo NSA.
• b) provokační testy
  Za zlatý standard je považován orální provokační test. Test mohou absolvovat pacienti s astmatem, kteří mají FEV₁ > 1,5 l a 70 % NH. Jde o test třídenní. První den je podáváno placebo, druhý a třetí den dávky kyseliny acetylsalicylové. Za pozitivní test je považován pokles FEV₁ o 20 % proti výchozí hodnotě. Dále je možno provádět bronchiální provokační test. Jde o test dvoudenní. Nejprve je inhalováno placebo, pak fyziologický roztok. Poté následuje inhalace lysin-aspirinu do kumulativní dávky 182 mg. V průběhu testu jsou sledovány plicní funkce pomocí spirometru. Pokles FEV₁ o 20 % proti bazální hodnotě je hodnocen jako pozitivní test. Nazální provokační test je považován za test vyhledávací. Nelze jej provádět u pacientů s nosními polypy, s výraznými patologiemi v dutině nosní, které znesnadňují rhinomanometrii (deviace septa, nosní kristy atd.). Po změření basálního průtoku pomocí rhinomanometru a po instilaci fyziologického roztoku, je aplikován lysin aspirin. Test je pozitivní, pokud dojde k poklesu průtoku o 40 % proti bazální hodnotě.
  V průběhu testu sledujeme také skóre příznaků.
  Výše uvedené testy jsou časově náročné, vyžadují zkušený personál, vybavení a dostupnost poskytnutí akutní rychlé pomoci. Proto jsou hledány možnosti testů in vitro. Prozatím experimentálně je zkoušen a) test aktivace bazofilů (TAB) aspirinem/NSA (exprese CD 63) neboť bazofil je hlavní buňka s tvorbou LTs v periferní krvi a b) test stimulace periferních leukocytů aspirinem/NSA k uvolnění 15-HETE (hydroxyeicosatetraenové kyseliny).

7. Péče o pacienta s ASA senzitivitou

Péče se stává z důsledného odstranění ASA/NSA. Pacient je poučen a vybaven letákem, který obsahuje informaci o jeho lékových reakcích a o stanovené náhradní medikaci. První podání náhradní medikace (nejčastěji coxibů) má být provedeno za 24 hodinové observace. Proti teplotě je doporučeno podání paracetamolu (avšak 7 % pacientů má také intoleranci paracestamolu). Proti bolesti je doporučován ataralgin (paracetamol + quaifenezin + cofein) a nebo tramadol. Lokálně lze aplikovat Yellon gel. Pro prevenci tromboembolické nemoci lze doporučit ticlodipin nebo clopidogrel. |Pro léčbu nespecifických střevních zánětů Pentázou (mesalazinem) je třeba volit léčbu jinými lékovými skupinami podle intenzity zánětu. Pokud je potřeba léků protizánětlivě působících, je možno doporučit coxiby. Evropská léková asociace (EMEA) omezila jejich podávání u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním. Na trhu v ČR je zatím jen celecoxib (COX-2 inhibitor), který nelze podat u pacientů se současnou lékovou reakcí na sulfonamidy. Meloxicam a nimesulid jsou i slabé COX-1 inhibitory, a proto lze očekávat častěji nežádoucí reakce.

Dále léčíme klinické projevy podle doporučených postupů. Důkladně léčíme rhinosinusitis  a astma podle tíže. Antileukotrieny mají efekt jen u určité skupiny pacientů, které se od sebe geneticky liší.

V USA je navíc používána metoda aspirinové desenzitizace. Principem této metody je opakované podávání ASA ve stoupajících dávkách (stupňovaná provokace), což vede k redukci reakce po ASA. Protokol se skládá z 5 denního podávání ASA k dosažení dávky 650 mg, která je pak podávána 2x denně pravidelně k udržení desenzitizace. Po přerušení podávání, nežádoucí reakce na ASA/NSA se obnovuje (pozn.název senzitizace je používán pro odlišení reakcí IgE mediovaných (nejde o specifickou alergenovou imunoterapii), u které po ukončení léčby trvá snížení reaktivity k alergenu.

8. Závěr

Aspirinová senzitivita zůstává u pacientů celý život i při důsledném vyloučení ASA nebo NSA.

Onemocnění mívá progredující průběh, protože pravou příčinu tohoto syndromu neznáme. Stále řešíme opakované rhinosinusitidy s nosními polypy. Pacienti s astmatem jsou řazeni do skupiny pacientů s tzv. obtížně léčitelným astmatem (OLA), neboť 50 % pacientů se stávají astmatiky 4. stupně (těžké chronické perzistující astma) s nutností pravidelného podávání p. o. kortikosteroidů