Imunomodulace

Možnosti imunomodulace u astmatu a alergií

Průduškové astma je zánětlivé onemocnění, které postihuje sliznici i podslizniční tkáně průdušek. Jedná se o specifický alergický zánět, na kterém se podílí četné buněčné druhy, ale nejvýznamnější úlohu hrají žírné buňky, eozinofilní a bazofilní granulocyty, lymfocyty a dendritické buňky. Ovlivnění těchto buněk v jejich pohyblivosti, tvorbě a uvolnění chemokinů a cytokinů – látek, které zprostředkovávají komunikaci mezi jednotlivými buňkami zánětu i veškerými okolními strukturami - zpracování a eventuální prezentaci antigenů, můžeme nazvat imunomodulací. Imunomodulace - v širším slova smyslu - je cílené ovlivnění imunitních reakcí, imunitní odpovědi a to jak ve smyslu potlačení, tak ve smyslu jejích povzbuzení. Většina léků používaných v léčbě astmatu a alergií – antiastmatika, antialergika - obecně ovlivňuje imunitní funkce, takže v širším slova smyslu o nich můžeme hovořit jako o lécích s větším či menším imunomodulačním potenciálem (kortikosteroidy, antihistaminika, antileukotrieny, kromony, teofylíny, alergenová imunoterapie, monoklonální protilátky proti IgE, proti TNFalfa).

Jiné – typické imunomodulační látky, které se uplatňují protizánětlivě až imunosupresivně (např. metotrexát, cyklosporin A, tacrolimus, pimecrolimus) nebo imunorestauračně až imunostimulačně (gamaglobulíny, leukocytární dialyzáty-transfer faktory, bakteriální imunomodulátory) mají hlavní uplatnění u jiných onemocnění, ale u některých forem nebo stádií astmatu a alergií mohou mít velmi významný léčebný účinek.

Kortikosteroidy

Primárně se jedná o hormony kúry nadledvin (kortison), které se přirozeně- v závislosti na dávce - uplatňují protizánětlivě až imunosupresivně, protialergicky, protistresově. Jedná se o nejvýznamnější skupinu léčiv používaných v léčbě astmatu a alergií. Čisté formy hormonů kůry nadledvin se používá méně často. V současné době se stále více používá upravených molekul odvozených od přirozených hormonů (např. beklomethason, budesonid, flutikason, momethason, ciclesonid), které mají výrazně nižší místní a celkové vedlejší účinky původních přirozených kortikosteroidů a přitom mají zachováno nebo i výraznější hlavně místní protizánětlivé - protialergické působení. Z toho důvodu se preferuje především místní léčba těmito preparáty, protože významně snižuje celkové nežádoucí účinky. V přiměřených doporučovaných dávkách jsou tyto lokální kortikosteroidy i při dlouhodobém podávání velmi bezpečnými přípravky s žádnými nebo minimálními vedlejšími účinky a to jak u dospělých tak i dětských pacientů. Pro léčbu jsou k dispozici ve formě inhalačních aerosolů nebo jemných prášků k inhalaci přímo do průdušek astmatiků, ve formě nosních sprejů pro pacienty s alergickou rýmou anebo ve formě roztoků, krémů či mastí pro pacienty s alergickým postižením kůže. Vedlejší nežádoucí účinky (navození cukrovky, steroidní akné a jiných degenerativních kožních změn, osteoporózu, kataraktu, glaukom, navození žaludečních vředů a další) můžeme očekávat při systémovém podání (ve formě tablet, injekcí, infuzí) a to i nízkých dávek, pokud jsou podávány dlouhodobě anebo při dlouhodobém podávání vysokých dávek lokálně aplikovaných kortikosteroidů. Proto je podání systémových kortikosteroidů rezervováno jen ke zvládání těžkých stavů astmatu, alergických otoků, těžkého alergického ekzému nebo u anafylaktických reakcí (po bodnutí hmyzem, při lékových nebo potravinových alergiích). Nutno podotknout, že v těchto situacích jsou to však léky nezbytně nutné, často život zachraňující. Hlavní zásadou léčby je tedy zahájit ji včas razantní útočnou dávkou, co nejrychleji dostat zdravotní stav pod kontrolu a kortikosteroidy co nejrychleji vysadit nebo co nejdříve přejít na podávání již výše zmíněných bezpečných dávek lokálních kortikosteroidů. U alergických onemocnění a astmatu se uplatňují kortikosteroidy především protizánětlivě až imunosupresivně (v závislosti na podané dávce) tak, že tlumí aktivitu téměř všech buněk, které se na alergickém zánětu podílejí.

Antihistaminika

Jedním z nejvýznamnějších mediátorů, které spouštějí alergický zánět je histamin. Ten po vyplavení ze zásob nebo nově tvořený ze žírných buněk a bazofilních granulocytů se váže na histaminové receptory na cévách, hladkých svalech a dalších tkáních a dochází ke spuštění alergického zánětu (zarudnutí, otok, svědění eventuálně zúžení průdušek a další projevy). Antihistaminika jsou léky, které se dovedou navázat na tyto receptory a zabránit tak histaminu v jeho působení. Tímto mechanizmem se prezentují jako protizánětlivé – imunomodulační léky. Některá nová antihistaminiky (cetirizin, loratadin a jejich nejnovější lékové formy levocetirizin a desloratadin) mají tyto protizánětlivé schopnosti ještě širší a působí tlumivě-protizánětlivě na některé buňky zánětu

Antileukotrieny

Vedle histaminu jsou dalšími významnými mediátory zánětu leukotrieny, které vznikají z buněčných membrán buněk zánětu a působí prostřednictvím svých receptorů na tkáně (hlavně v průduškách) podobně jako histamin. V současné době u nás používané antileukotrieny (montelukast a zafirlukast) se uplatňují blokováním těchto receptorů a zabraňují tak rozvoji alergického zánětu leukotrienovou cestou. U lehčích forem průduškového astmatu je možno je použít samostatně, ale velmi účinné jsou zvláště v kombinaci s lokálními kortikosteroidy i u středních nebo těžkých forem astmatu a to hlavně u astmatu vyvolaného námahou, některými fyzikálními vlivy (chladem, klimatickými změnami) nebo léky (hlavně ze skupiny aspirinu a nesteroidních antiflogistik). Jejich velkou výhodou (hlavně montelukastu) je snadné dávkování (jedna tableta denně) a bezpečnost - nejsou zatím známy žádné významné vedlejší účinky jejich působení.

Kromony

Jedná se o léky, které se uplatňují stabilizaci buněčné membrány žírných buněk a bazofilních granulocytů, které pak nejsou tak citlivé k podráždění alergickými protilátkami, ale i jinými podněty (např.nervovými, nebo fyzikálním podrážděním) a nedochází pak tak snadno k uvolnění histaminu a dalších mediátorů zánětu. V léčbě průduškového astmatu (natrium cromoglykát, nedokromil) byly významným přínosem před nástupem inhalačních kortikosteroidů, které je pak svou výraznější účinnosti vytlačily, přesto si však ponechávají svou účinnost a užitečnost hlavně ve formě očních kapek a nosních sprejů u alergických postižení nosní a spojivkové sliznice. Patří rovněž k velmi bezpečným lékům bez známých vedlejších účinků.
Teofylíny

Dříve velmi používaná léčiva v terapii průduškového astmatu. V současné době již vesměs jen jako doplňková léčba u nočního astmatu nebo námahou vyvolávaného astmatu ve formě tablet s pomalým a dlouhodobým uvolňováním (SR formy) anebo ve formě nitrožilních injekcí nebo infuzí jako doplněk celkové léčby kortikosteroidy a dalšími bronchodilatačními léky (selektivními beta2-sympatomimetiky) u akutní exacerbace astmatu a dušnosti. Nevýhodou této skupiny léků je, že snadno může dojít k jejich předávkování, které je spojeno s vedlejšími účinky (nevolnost, zvracení, třes, zrychlení srdeční činnosti, zmatenost). Jejich používání by mělo být řízeno zkušeným specialistou, případně by měly být sledovány hladiny těchto léčiv v krevním séru. Ve smyslu imunomodulačním - protizánětlivém se uplatňují tím, že u imunokompetentních buněk mohou zabraňovat nitrobuněčnému uvolnění energie a tím tlumit aktivitu buněk zánětu. Pro jejich protizánětlivé působení, které by mělo být spojeno s nižšími a tím i bezpečnějšími dávkami než jsou dávky bronchodilatační, je však nutno přinést ještě více věrohodných důkazů.

Alergenová imunoterapie

Podávání alergenových vakcín (ve formě podkožních injekcí nebo kapek dávaných pod jazyk) je spojeno s imunomodulačním působením hlavně na imunokompetentní buňky (dendritické buňky, lymfocyty) jehož výsledkem je pak ovlivnění imunitní reakce ve smyslu potlačení tvorby alergických IgE protilátek, podpora tvorby blokujících IgG protilátek anebo navození tolerance vůči alergenům a tím ke zmírnění alergického zánětu po styku s příčinným alergenem. To znamená, že tento způsob léčby je účinný pouze u průduškového astmatu a dalších alergií, u kterých je nejvýznamnějším patologickým mechanismem tvorba specifických IgE protilátek. V současné době se prosazuje hlavně kontinuální dlouhodobá léčba standardizovanými alergeny, u kterých je definována biologická účinnost a množství hlavních alergenů. Je prokázaná účinnost této léčby u alergii vyvolaných pyly rostlin, roztoči, sporami plísní, alergeny zvířat a jedem blanokřídlého hmyzu.

Monoklonální protilátky proti IgE a proti TNFalfa.

Jedná se o specifickou imunomodulaci, jejímž cílem je specifickou protilátkou snížit celkovou hladinu IgE protilátek, případně hladinu TNFalfa - velmi významného prozánětlivého cytokinu. Monoklonální protilátka proti IgE (omalizumab) je již k dispozici pro léčebné použití, zdá se být velmi bezpečnou, ale pro její vysokou cenu je však ještě nutno najít její nejracionálnější léčebné použití. Anti-TNFalfa je v současné době již používán u některých jiných chronických zánětlivých stavů (Crohnová choroba, chronická ulcerózní kolitida, revmatoidní artritida), je však vedle vysoké ceny spojena i s riziky vedlejších účinků, takže u průduškového astmatu bude potřeba ještě dalších kontrolovaných studií ke stanovení užitečnosti a bezpečnosti aplikace tohoto imunomodulačního přípravku.

Bakteriální imunomodulátory.

Tyto přípravky (u nás registrované přípravky Broncho-vaxom, Luivac, Ribomunyl, Imudon anebo individuálně připravované autovakcíny nebo stockvakcíny) se používají především k aktivaci složek přirozené nespecifické imunity, zčásti i ke zvýšení specifické imunitní odpovědi vůči konkrétním bakteriálním kmenům. Výsledkem působení těchto preparátů je snížení četnosti a intenzity infekcí – především respiračního traktu – a s tím spojena menší nemocnost, absence ve škole, zaměstnání, úspora ekonomická – vzhledem ke snížené spotřebě antibiotik a dalších pomocných léků při zvládání těchto infekcí. V tomto smyslu jsou užitečné v těch případech průduškového astmatu a dalších alergií, které jsou spouštěny anebo výrazně zhoršovány infekčními podněty. Snížení četnosti a intenzity infekcí snižuje četnost a závažnost exacerbací průduškového astmatu vyvolaných těmito infekcemi a poskytuje větší prostor pro regeneraci tkání poškozených alergickým zánětem, čímž se zmírňuje i slizniční hyperreaktivita.. V posledních létech byly přineseny četné důkazy o mechanismu jejich působení, byl potvrzen vliv bakteriálních imunomodulátorů především na aktivaci Th1 lymfocytů s produkcí příslušných cytokinů (hlavně IFN gamma) a potlačení Th2 lymfocytů se snížením tvorby jimi tvořených cytokinů (hlavně IL-4 a IL-5). Tento efekt by mohl příznivě ovlivňovat i průběh alergického zánětu, vyžaduje však ještě další kontrolované studie k potvrzení této hypotézy.

Probiotika

Jedná se o přípravky obsahující živé bakteriální kultury hlavně druhů Lactobacillus a Bifidobacter, ale i některé další nepatogenní bakteriální kmeny, které se přirozeně vyskytují ve střevě člověka a vytvářejí tam přirozenou střevní mikroflóru. Vlivem časté léčby širokospektrými antibiotiky, ale i některými nevhodnými stravovacími návyky a složením stravy, dochází ke snížení jejich zastoupení ve střevě, oslabení jejich činnosti a tím i ke zvýraznění činnosti patogenních bakteriálních kmenů v zažívacím traktu. Jejich zvýšeným přívodem (v potravinách s jejich významným obsahem – jogurty, kefíry, acidofilní mléka nebo přípravky s definovaným množstvím těchto bakterií v jednotlivé podávané dávce) se snažíme normalizovat poměry střevní mikroflóry. Podobně jako u bakteriálních imunomodulátorů uvedených v předchozím odstavci, tak i u probiotik se potvrdilo, že vyvolávají především imunitní odpověď zprostředkovanou Th1 lymfocyty. Některé současné studie poukazují na skutečnost, že podávání probiotik v novorozeneckém věku a útlém dětství navozuje přirozený vývoj imunitního sytému a tím i nižší výskyt alergií v pozdějším věku. Tyto skutečnosti však musí být ověřeny a podpořeny ještě dalšími kontrolovanými studiemi aby je bylo možno přijmout za skutečně prokázané

Dialyzáty lymfocytů (transfer-faktory).

Jedná se o dialyzované extrakty vepřových leukocytů nebo leukocytů zdravých lidských dárců. U těchto přípravků byla experimentálně prokázána schopnost normalizovat nebo aktivovat imunitní reakce především zprostředkované nebo řízené T lymfocyty. Léčebně se příznivě uplatňují při zvládání hlavně recidivujících virových a mykotických infekcí a při regeneraci imunitního systému po opakovaných nebo závažných infekcích. Byly publikovány pozitivní zkušenosti s podáváním těchto přípravků u těžkých forem atopického ekzému, mohou se uplatňovat při snížení četnosti komplikujících virových infekcí u astmatiků podobně jako bakteriální imunomodulátory, tyto předpoklady však nebyly dosud podloženy kontrolovanými studiemi.
Intravenózní imunoglobulíny.¨

Předpokládá se, že u některých forem atopického ekzému, chronické kopřivky, ale i průduškového astmatu se mohou uplatňovat autoimunitní mechanismy. V takových případech je možno využít imunomodulačního léčebného efektu vysokých dávek nitrožilně podaných imunoglobulínů. Jedná se však o sporadické případy a léčbu ekonomicky značně náročnou, takže málo používanou.

Methotrexát

Používá se – v závislosti na použité dávce - jako intenzivní protizánětlivý až cytotoxický lék v léčbě revmatických onemocnění anebo v léčbě některých nádorů. Vzhledem k tomu, že tlumí aktivitu buněk účastnících se na chronickém zánětu, používá se sporadicky v léčbě i některých těžkých forem průduškového astmatu, zvláště u těch pacientů, kteří jen špatně nebo vůbec nereagují na léčbu kortikosteroidy a ostatními antiastmatiky.

Cyklosporin A

Má velmi výrazné protizánětlivé působení v perorální formě, takže je možno jej použít u těžkých forem průduškového astmatu a atopického ekzému, které nereagují na léčbu kortikosteroidy a ostatními klasickými antiastmatiky. Jeho dlouhodobé podávání je však spojeno s nežádoucími účinky (poškození ledvin) a po jeho vysazení dochází většinou rychle k návratu chronického zánětu ve stejné intenzitě jako před nasazením této léčby,

Tacrolimus, pimecrolimus

Jedná se o léky podobného původu jako cyklosporin A (makrolidová antibiotika), ale v používaných léčebných dávkách jsou výrazně méně toxická a je možno je používat v lékových formách pro místní použití. V současné době se požívají ve formě krémů a mastí k léčbě atopického ekzému a lehčích forem lupénky a zkoušejí se (tacrolimus) ve formě aerosolové sprejové formy k léčbě průduškového astmatu.

Alternativní léčebné metody či přístupy.

Část pacientů (naštěstí výrazně menšinová) odmítá léčebné postupy klasické medicíny a dává přednost jiným postupům, ke kterým patří hlavně akupunktura, homeopatie, fytoterapie a některé další. Těmto přístupům nelze upřít psychoterapeutický přínos holistického přístupu k nemocnému a u lehčích forem alergických onemocnění a astmatu mohou mít úspěch. V dosud provedených kontrolovaných srovnávacích studiích (akupunktura, homeopatie) však nebyl potvrzen léčebný efekt, který by se blížil klasickým medicínským postupům a u těžkých stavů, jakým je např. akutní astmatický záchvat, jsou zcela nevhodné a nezahájení nebo opožděné zahájení ověřené farmakologické léčby může pacienta ohrozit i na životě. V různých časopisech se můžeme rovněž setkat s reklamou na četné „zaručeně ověřené“ přípravky podporující imunitu odvolávající se na různé certifikáty různých institucí. Při podrobnějším prostudování těchto materiálů však tyto certifikáty potvrzují jen jejich neškodnost – jako potravinového doplňku – nikoliv jejich léčebnou účinnost, což si kupující ovlivnění reklamou neuvědomují.

Doc. MUDr. Jaromír Bystroň, CSc
Oddělení alergologie a klinické imunologie Fakultní nemocnice Olomouc